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    2015年度藥品檢查報告反應的問題解析

    2016-06-07

    ? ? ? ? 6月3日,國家食品藥品監督管理總局食品藥品審核查驗中心發布《2015年度藥品檢查報告》。這一報告被業界稱為官方出具的“2015年藥品全面質檢報告”。這一報告不僅對于2015年CFDA藥品GMP認證整改情況進行了整體通報,也對檢查發現的違法違規行為以不避諱的態度全面披露,顯示的是CFDA對于藥品生產質量監管的力度趨嚴,而且會繼續加強。

      對于部分“小散亂差”的藥企而言,并不是一個好消息,他們將逐漸退出,產業升級整合跡象顯現。

      藥品GMP認證通過率為歷史低位

      2015年提出的GMP認證申報資料共221份,涉及201家藥品生產企業。其中212家藥品生產企業通過藥品GMP認證檢查,一次通過的有195家,整改復核后通過的有17家,還有9家未通過。而收到告誡信的共68家。

      食藥監局的數據顯示,近3年來,完成審核的企業總數從584家下降至221家,但接受整改復核檢查和接收告誡信的企業所占的比例逐年上升,前者由2013年的3.25%上升至2015年的7.69%,后者則由2013年的17.81%上升至2015年的30.77%。

      據報告,2015年的藥品GMP認證一次通過率為3年新低。認證主要缺陷集中在在質量控制與質量保證方面,缺陷數為609項。緊隨其后的是文件管理缺陷,項目數為522項。位列第3的是設備缺陷,共384項。

      在質量控制與質量保證方面主要缺陷集中在:檢驗方法的確認、培養基適用性確認、檢定菌使用及貯存、實驗室偏差、年度質量數據回顧等方面。

      在文件管理方面主要集中在第175條(批記錄問題)、第159條(記錄)、第155條(文件),該3條共出現缺陷202次,占文件管理的38.7%。

      設備方面存在缺陷384項,主要集中在設備維護保養,計量設備的校準等方面,主要缺陷較少,這也說明藥品GMP(2010年修訂)實施以來,設備更新換代較為徹底,企業也較為重視。

      無菌藥品附錄方面的缺陷總計337項,頻次較高,說明企業無菌意識及無菌保證水平仍待提高。缺陷主要集中在保潔區域(尤其是無菌區域)的懸浮粒子及微生物監測、原輔材料的微生物負荷及肉毒素缺少控制措施、模擬灌裝方案中未包括全部實際生產存在的認為干擾等。

      確認與驗證放方面發現缺陷232項,其中主要缺陷34項,占主要缺陷的16.11%,主要集中在多品種共線清潔驗證;驗證內容不全面及未根據風險評估確認范圍等方面。

      機構與人員方面發現缺陷208項,其中第27條出現140次,作為主要缺陷出現36次,占主要缺陷總數的17.06%。典型缺陷為對從事藥品生產的操作人員的培訓不夠到位。

      9家未通過藥品GMP認證的企業主要問題是:數據造假、質量管理體系不能有效運行,質量管理體系無法保證產品的生產和質量要求;對無菌產品生產風險認識不足。

      2016年藥監局將進一步加大跟蹤檢查力度,將以往以劑型為主線的檢查模式逐步回歸到以品種為主線的檢查模式,基于風險、基于企業過往的認證檢查情況,以問題和風險信號為導向,有針對性的開展檢查。

      藥品注冊生產現場檢查問題層出

      2015年CFDA共對114個品種(規格)進行藥品注冊生產現場檢查。完成審核件108個,其中通過103個,占95%(包含整改后通過5個);不通過5個,占5%。

      在藥審中心2015年發出的123個注冊生產現場檢查任務中,企業提交申請93個,占76%;當年開展現場檢查69個,占申請數量74%;企業撤回注冊申請及現場檢查的10個,占申請數量11%;臨床自查品種9個。對4個品種開展有因核查,其中2個采取飛行檢查模式。

      發現主要問題:真實性問題、數據可靠性問題、工藝驗證不充分、生產工藝不穩定、生產工藝參數與核準的不一致、進行研究評估,申報批量過小,為日后放大批量質量安全埋下安全隱患。

      藥品GMP跟蹤檢查重點在藥害事件

      CFDA對跟蹤檢查計劃采取風險管理原則,綜合分析最近一次認證檢查以來的企業情況、企業所生產產品的情況(包括不良反應、批簽發數據、藥品質量公告等)分類梳理形成。同時,注冊生產現場檢查過程中發現GMP水平薄弱企業也列入了計劃。此外,針對生化藥品行業,2015年度選取胸肽腺類產品生產企業進行跟蹤檢查。

      2015年藥品GMP跟蹤檢查計劃271次,主要為注射劑、預防類生物制品(疫苗),同時涵蓋口服固體制劑、體外診斷試劑、原料藥等。

      全年試劑檢查181家次,扣除停產企業未進行檢查,試劑完成率100%。另增補11家抗結核二線藥物硫酸阿米卡星類藥品的生產企業納入檢查計劃,其中1家企業無該產品生產,完成了其余10家企業現場檢查。

      胸腺肽類藥品檢查情況:在121家胸腺肽類藥品生產企業中,停產不具備生產條件99家,實際共對22家企業實施了藥品GMP跟蹤檢查。主要問題是胸腺的來源問題、供應商管理問題、生產系統存在問題、質量控制系統存在的問題;

      疫苗、血液制品檢查方面完成57家次跟蹤檢查。質量控制與質量保證方面的缺陷、計算機化系統附錄方面的缺陷。

      藥品注冊生產現場檢查發現GMP方面需要整改的企業共6家,均為在上一年度注冊生產現場中發現企業藥品GMP實施較為薄弱的企業。對于上年度第一次認證申請未通過第二次申請的企業共8家,第一次認證申請存在嚴重缺陷未能通過,經過整改后第二次申請通過,企業GMP實施亦較為薄弱。

      上年度發布告誡信的部分企業共38家,上年度被發放告誡信的企業共有108家,扣除部分原因品種未完成工藝驗證的企業,共有38家企業因GMP實施較為薄弱獲某些缺陷項目尚未完成整改到位而列入本年度跟蹤檢查計劃。38家企業中主要分為兩類:一類屬于非最終滅菌產品與最終滅菌產品公用生產線的情況;另一類屬于GMP認證時僅完成極少數產品的工藝驗證。

      很明顯,在整個行業發展中,GMP跟蹤檢查的方向主要是每年出現的行業藥害事件集中之地,明年發布的報告將會以疫苗當做重點進行跟蹤檢查。

      藥品飛行檢查不通過率明顯增高

      食藥總局2015年全年共派出49個檢查組對59家企業進行了飛行檢查?,F場檢查通過的19家;不通過的39家;1家待處理。對其中的37家采取了處理措施,其中22家被收回GMP證書,6家被吊銷藥品生產許可證,3家立案查處。

      中藥提取物(銀杏葉)極其制劑的主要問題:1、擅自改變提取工藝和提取用溶媒;2、偽造物料臺賬和批生產記錄、批檢驗記錄;3、中藥提取物不能完全按照GMP要求組織生產,物料臺賬混亂,無法溯源,批生產記錄不完整,以掩蓋中藥提取物的私下交易行為,無法保證相應中成藥的產品質量。

      對于中藥飲片方面主要存在:1、走票過票,為不法分子的經營活動提供便利;2、直接購入中藥飲片進行分裝銷售,并偽造批生產記錄、檢驗記錄;3、個別企業為了降低生產成本,逃避監管,從根本無法保證質量的廠外黑窩點購買產品。

      中藥自己產品存在的問題是:尚自改變前處理、提取工藝和提取用溶媒,偽造記錄文件,對中藥材、中藥飲片把關不嚴等問題。

      多組分生化要的主要問題是原料的溯源不能得到保證,前處理違反GMP要求,在不符合GMP的老舊車間繼續生產等問題?;瘜W原料藥領域是擅自改變工藝,對起始原料把關不嚴,編造記錄文件等方面出現問題。

      這兩年飛檢力度加大,都是CFDA的有的放矢。就目前來看,今后還會繼續加大飛檢行為,以為整個大醫改服務,即在質量保證與一致性評價下,縮小仿制藥與原研之間的距離,從而保證市場供應。

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